Caracterização da População com Mutação BRAF V600 nos Doentes com Melanoma Cutâneo Metastizado num Centro Terciário

  • Maria Mendonça-Sanches Departamento de Dermatovenereologia, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital de Santa Maria, Lisboa, Portugal
  • Miguel Apalhão Departamento de Dermatovenereologia, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital de Santa Maria, Lisboa, Portugal
  • Pedro Vale-Fernandes Departamento de Dermatovenereologia, Centro Hospitalar do Funchal, Madeira, Portugal
  • Miguel Rito Departamento de Anatomia Patológica, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Lisboa, Portugal
  • Joaninha Costa-Rosa Departamento de Anatomia Patológica, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Lisboa, Portugal
  • Cecília Moura Departamento de Dermatologia, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Lisboa, Portugal
Palavras-chave: Melanoma/genética, Mutação, Neoplasias da Pele, Proteínas Proto-Oncogénicas B-raf

Resumo

Introdução: O melanoma, ainda que represente apenas 5% das neoplasias cutâneas, é o tumor desse órgão com maior taxa de mortalidade. O constante desenvolvimento de novos fármacos, nomeadamente aqueles que têm como alvo terapêutico a proteína B-Raf, aumentou significativamente a sobrevida global dos doentes. Até à data, vários estudos avaliaram as correlações clínico-patológicas com esta mutação; no entanto, não há publicado nenhum estudo referente à população portuguesa.

Material e Métodos: No presente trabalho, os autores investigaram a existência de correlações clínico-patológicas com a presença ou ausência de mutação BRAF, numa população de doentes com melanoma cutâneo metastizado, com vista à identificação de fatores de prognóstico relacionados com esta via de sinalização celular no melanoma.

Resultados: Foram avaliados os processos de 197 doentes com melanoma metastizado e mutação BRAF testada, observados no Serviço de Dermatologia do IPOLFG entre janeiro de 2012 e dezembro de 2016. A mutação BRAF foi documentada em 46,7% (n=92) dos doentes, 60% dos quais (n=56) eram do sexo masculino. Cinquenta e dois por cento (n=48) dos tumores primários estavam localizados no tronco, o que sugere a associação da mutação com a exposição solar intermitente. Em 40% dos doentes (n=79) a metastização ocorreu em múltiplos locais anatómicos. A percentagem de doentes com metastização num único local anatómico foi de 60% (n=118), sendo os locais mais frequentemente envolvidos as cadeias ganglionares locorregionais (36%, n=43) e o pulmão (26,6%, n=25).

Conclusão: Os resultados apresentados não revelaram diferenças na população portuguesa estudada, estando de acordo com aqueles documentados para outras populações e descritos na literatura.

Downloads

Não há dados estatísticos.

Referências

Miller AJ, Mihm MC Jr. Melanoma. N Engl J Med. 2006;355:51-65.

Schadendorf D, van Akkooi AC, Berking C, Griewank KG, Gutzmer R, Hauschild A, et al. Melanoma. Lancet. 2018;392:971-84. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31559-9.

Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507-16. doi: 10.1056/NEJMoa1103782.

Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, Saxman S, Destro AN, Panageas KS, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999;17:2745-51.

Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18:158-66.

Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, Hauschild A, Mohr P, Bonerandi JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol. 2004;22:1118-25.

Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, Conry R, Gore M, Trefzer U, et al. Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol. 2006;24:4738-45.

Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949-54.

Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma.

N Engl J Med. 2005;353:2135-47.

Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Ou Yang TH, et al. The immune landscape of cancer. Immunity.

;48:812-830.e14. doi: 10.1016/j.immuni.2019.08.004.

Hacker E, Hayward NK, Dumenil T, James MR, Whiteman DC. The association between MC1R genotype and BRAF mutation status in cutaneous melanoma: Findings from an Australian population. J Invest Dermatol. 2010;130:241-8. doi: 10.1038/jid.2009.182.

Houben R, Becker JC, Kappel A, Terheyden P, Bröcker EB, Goetz R, et al. Constitutive activation of the Ras-Raf signaling pathway in metastatic melanoma is associated with poor prognosis. J Carcinog. 2004;3:6. doi: 10.1186/1477-3163-3-6.

Liu W, Kelly JW, Trivett M, Murray WK, Dowling JP, Wolfe R, et al. Distinct clinical and pathological features are associated

with the BRAF(T1799A(V600E)) mutation in primary melanoma. J Invest Dermatol. 2006;127:900-5.

Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, Pinkel D, et al. Improving melanoma classification by integrating

genetic and morphologic features. PLoS Med. 2008;5:e120. doi: 10.1371/journal.pmed.0050120.

Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A, Millikan RC, Groben PA, Hao H, et al. Number of nevi and early-life ambient UV exposure are associated with BRAF-mutant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16:991-7.

Chang DZ, Panageas KS, Osman I, Polsky D, Busam K, Chapman PB. Clinical significance of BRAF mutations in metastatic melanoma. J Transl Med. 2004;2:e46.

Gorden A, Osman I, Gai W, He D, Huang W, Davidson A, et al. Analysis of BRAF and N-RAS mutations in metastatic melanoma tissues. Cancer Res. 2003;63:3955-7.

Gallagher SJ, Thompson JF, Indsto J, Scurr LL, Lett M, Gao BF, et al. P16INK4a expression and absence of activated B-RAF are independent predictors of chemosensitivity in melanoma tumors. Neoplasia. 2008;10:1231-9.

Kumar R, Angelini S, Czene K, Sauroja I, Hahka-Kemppinen M, Pyrhönen S, et al. BRAF mutations in metastatic melanoma: A possible association with clinical outcome. Clin Cancer Res. 2003;9:3362-8.

Sosman JA, Kim KB, Schuchter L. Survival in BRAFV600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366:707-14.

Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicenter, openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X.

Schadendorf D, Livingstone E, Zimmer L. Treatment in metastatic melanoma-time to re-think. Ann Oncol. 2019;30:501-3. doi: 10.1093/annonc/mdz050.

Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib

in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017;377:1813-23. doi: 10.1056/NEJMoa1708539.

McKean MA, Amaria RN. Multidisciplinary treatment strategies in high-risk resectable melanoma: Role of adjuvant

and neoadjuvant therapy. Cancer Treat Rev. 2018;70:144-53. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.08.011.

Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage iii melanoma. J Clin Oncol. 2018:JCO1801219. doi: 10.1200/JCO.18.01219

Kwak M, Farrow NE, Salama AK, Mosca PJ, Hanks BA, Slingluff CL,et al. Updates in adjuvant systemic therapy for melanoma. J Surg Oncol. 2019;119:222-31. doi: 10.1002/jso.25298.

Liu JY, Lowe M. Neoadjuvant treatments for advanced resectable melanoma. J Surg Oncol. 2019;119:216-21. doi: 10.1002/jso.25352.

Maio M, Lewis K, Demidov L, Mandalà M, Bondarenko I, Ascierto PA, et al. Adjuvant vemurafenib in resected,

BRAFV600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:510-20. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30106-2.

Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:603-15. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6.

Saroufim M, Habib R, Karram S, Youssef Massad C, Taraif S, Loya A, et al. BRAF analysis on a spectrum of melanocytic

neoplasms: an epidemiological study across differing UV regions. Am J Dermatopathol. 2014;36:68-73. doi: 10.1097/DAD.0b013e318293f355.

Kim SY, Kim SN, Hahn HJ, Lee YW, Choe YB, Ahn KJ. Metaanalysis of BRAF mutations and clinicopathologic

characteristics in primary melanoma. J Am Acad Dermatol. 2015;72:1036-46.e2. doi: 10.1016/j.jaad.2015.02.1113.

Lee JH1, Choi JW, Kim YS. Frequencies of BRAF and NRAS mutations are different in histological types and sites of origin of cutaneous melanoma: a meta-analysis. Br J Dermatol. 2011;164:776-84. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.10185.x.

Shinozaki M, Fujimoto A, Morton DL, Hoon DS. Incidence of BRAF oncogene mutation and clinical relevance for primary cutaneous melanomas. Clin Cancer Res. 2004;10:1753-7.

Publicado
2020-05-06
Como Citar
Mendonça-Sanches, M., Apalhão, M., Vale-Fernandes, P., Rito, M., Costa-Rosa, J., & Moura, C. (2020). Caracterização da População com Mutação BRAF V600 nos Doentes com Melanoma Cutâneo Metastizado num Centro Terciário. Revista Da Sociedade Portuguesa De Dermatologia E Venereologia, 78(1), 41-47. https://doi.org/10.29021/spdv.78.1.1150
Secção
Artigos Originais